秦叔逵教授盤點2020肝癌領域年度進展:“癌癥之王”稱號易主,學術進展如火如荼

發布時間:2021-2-1 13:52:46 瀏覽次數:151

秦叔逵教授盤點2020肝癌領域年度進展:“癌癥之王”稱號易主,學術進展如火如荼


隨著對于肝癌的發病機制、影響預后因素的深入研究,目前已經明確控制基礎肝病在肝癌的放治過程中發揮著非常重要的作用,包括針對肝炎、肝硬化、肝功能異常以及相關并發癥的管理。其中,對丙型肝炎而言,積極應用直接抗病毒藥物(DAA),約需3~4個月的時間就可以達到臨床治愈,特別是針對各種基因型丙型肝炎都有效。對乙型肝炎來講,核苷和核苷酸類藥物,主要是恩替卡韋、替諾福韋和丙酚替諾福韋,可以控制病毒復制,極少發生耐藥。全程監控基礎肝病狀況,通過抗病毒、保肝利膽及防止并發癥等多重治療,有助于積極預防肝癌的發生,防止手術后復發和延緩腫瘤進展,同時,可以保證抗腫瘤治療的順利進行。

2020年初,一項的IMbrave150國際多中心研究結果引發起全球醫學界的高度關注,該研究比較了阿替利珠單抗(免疫治療PD-L1單抗)聯合貝伐珠單抗對比標準治療索拉非尼一線治療晚期肝細胞癌的有效性與安全性。結果表明,前期設置的雙觀察終點均獲得陽性結果,即試驗組患者的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)都獲得了顯著改善,客觀緩解率(ORR)為27%,疾病控制率和安全性也較好。IMbrave 150研究的全球人群數據與中國亞組數據,可以看到為患者分別帶來了長達19.4和24個月的中位生存時間,難能可貴。因此,阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗的診療方案在歐洲、美國和中國都相繼獲得國家藥監部門的批準,用于晚期肝癌一線治療,成為抗血管靶向治療聯合免疫治療肝細胞癌成功的一個范例。

 

肝細胞癌的二線治療方面也獲得了以下兩方面的喜訊。首先,我們進行了卡瑞利珠單抗(國產PD-1單抗)用于治療肝細胞癌的全國多中心臨床研究,在中國患者基線病情更加復雜、更加嚴重的情況下,獲得預期的結果,發現其生存獲益和ORR完全可以與國外同類產品相媲美,可以為肝癌患者繼續爭取到14個月的中位OS期?;谠撗芯繑祿?,2020年3月18日,卡瑞利珠單抗獲得國家藥監部門附條件批準,可用于晚期肝細胞癌的二線治療,成為中國第一個治療晚期肝癌的免疫檢查點抑制劑。如今卡瑞利珠單抗已經廣泛地用于我國肝癌患者的治療當中。此外,基于Checkmate 040研究中采用納武利尤單抗(PD-1單抗)聯合伊匹木單抗(CTLA-4單抗)治療晚期肝癌隊列的結果數據,即聯合治療的ORR超過30%,同時具有較好的生存獲益,美國FDA 也于3月13日附條件批準了該兩個藥物聯合二線治療肝癌。

 

中國之聲響徹國際,為肝癌頭上的“癌癥之王”摘帽

 

今年除了上述的卡瑞利珠單抗相關研究取得良好成績,中國專家團隊在多個方面盡展風采。在全球聞名的2020美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上,大會共收到了超過6300篇研究論文投稿,而肝癌領域僅入選了3項口頭報告研究,而這其中就有兩項為我國學者獨立設計和組織研究的。

 

第一項研究為多納非尼與索拉非尼頭對頭比較一線治療晚期肝細胞癌的全國多中心III期臨床研究。結果表明,不僅達到了預設的非劣效的結果,更是達到了優效的結局,多納非尼組患者的有效性和安全性均好,明顯優于索拉非尼組。據悉,該藥已經列入國家藥監局優先審評審批范圍,可望不久的將來成功上市。另外一項為AHELP研究,即阿帕替尼二線治療晚期肝細胞癌的全國多中心III期臨床研究,也取得了預期成功,具有比較高的客觀療效和良好的生存獲益,有鑒于此,國家藥監局在2020年12月31日已經批準了阿帕替尼二線治療晚期肝細胞癌的新適應證。目前,多納非尼、阿帕替尼聯合系統化療或者免疫治療晚期肝癌的國際、國內多中心臨床研究已經開展,如火如荼、進展順利。

 

在2020年11月ESMO-Asia會議上,公布了由上海復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士和任正剛教授牽頭的信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物對比索拉非尼一線治療晚期肝細胞癌的ORIENT-32研究結果數據,達到了預期的PFS和OS雙終點,獲得成功。IMbrave 150研究為國外PD-L1單抗聯合貝伐珠單抗,而ORIENT-32是國產PD-1單抗聯合貝伐珠單抗類似物,并且針對的是中國的肝癌人群,兩項研究的結果數據基本類似,相互印證,可喜可賀。

 

眾所周知,臨床上有相當一部分的患者,由于體質、肝功能及病情較晩較重等多種原因,不適合釆用現有的靶向治療、系統化療及免疫治療,缺乏標準的一線治療方案和藥物,存在著巨大的未被滿足的臨床需求。正是針對中國晚期肝細胞患者的異質性、多與乙肝病毒相關、基礎疾病復雜而嚴重以及體質較差等臨床特征,在完成了l、IIa/ IIb期臨床試驗的基礎上,開展了源于傳統中藥淫羊藿的小分子免疫調節創新藥物阿可拉定對比華蟾素一線治療晚期肝細胞癌患者的有效性與安全性的隨機對照、雙盲雙模擬、全國多中心的注冊III期臨床試驗。在2020年12月31日進行的期中分析時,獨立數據監察委員會(IDMC)判定在通過復合生物標記富集人群中達到了預設的主要研究終點,即富集人群的中位OS達到了預設的優效界值,具有顯著的生存優勢,且安全性和耐受性良好。目前,該研究仍在按照計劃繼續隨訪、觀察之中。中國藥科大學郭青龍教授的團隊,歷時10年研發出源于傳統中藥中藥黃苓的有效成分的小分子創新藥物CPU-118片,擬用于治療晚期肝癌等惡性腫瘤,系“十二五”和“十三五”計劃重點支持項目,完成了臨床前各項有關實驗,質量優良,結果喜人;2020年8月已經獲得國家藥監局的臨床研究批件,即將全面展開臨床研究,值得期待。

 

既往大多數肝癌患者確認時就失去了手術或者局部治療的機會,晚期患者的生存期十分短暫??傮w來說肝癌患者的5年OS率只有12.1%,而晚期肝癌的不到5%。然而,經歷了2020年之后,對于晚期肝癌而言,無論是一線治療還是二線治療,都有了新的有效選擇和顯著進步,徹底改變了臨床治療的治療策略和結局,當下,我們可以驕傲地說:肝癌“癌癥之王”的帽子已經甩掉了!未來,積極監測和控制基礎肝病,通過以免疫檢查點抑制劑為主導的聯合治療,包括免疫聯合血管靶向、免疫聯合系統化療、免疫聯合中藥制劑以及免疫聯合TACE/消融等局部治療,甚至多種方式、多種藥物合理的聯合治療,必將為肝癌患者帶來不斷提高的客觀療效和更加明顯的生存改善。

我們將晚期肝癌治療的方案移植到輔助和新輔助治療當中展開研究。同時,在早中期肝細胞癌研究方面也有了不俗的進展,特別是在緊密結合臨床的轉化研究中,中國專家團隊表現不俗。中國科學院賀福初院士、樊嘉院士與其他專家合作進行了一系列研究取得成功,發表在了著名的《自然》和《細胞》等雜志上。

 

實際上,肝癌領域的臨床診斷、治療的根本性革命,需有待于基礎研究和轉化研究的不懈努力、重大突破。



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